Локальный аллергический ринит

Локальный аллергический ринит у детей: пилотное исследование Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Камаев А.В., Галенко Л.А., Трусова О.В., Бала А.М., Лазаренко Л.И.,

Текст научной работы на тему «Локальный аллергический ринит у детей: пилотное исследование»

Раздел 2 Педиатрия

нез повышения уровня LL-37 в сыворотке крови обусловлен системным ответом на воспаление в коже с вовлечением клеток лейкоцитарного ряда.

ЛОКАЛЬНЫЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ У ДЕТЕЙ: ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Камаев А.В., Галенко Л.А., Трусова О.В., Бала А.М., Лазаренко Л.И.

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, г. Санкт-Петербург

Цель. Локальным аллергическим ринитом (ЛАР) называют аллергическое воспаление слизистой носа при отсутствии признаков системной сенсибилизации. Целью этого пилотного исследования было показать возможность определения специфических IgE в назальном секрете детей с подозрением на ЛАР. Выбраны 5 наиболее распространенных аэроаллергенов в нашем регионе: D.pteronissinus, D.farinae, перхоти кошки, собаки, смесь плесеней и пыльца березы. Пациенты и методы. К участию приглашались пациенты с типичными жалобами (отделяемое/зуд/заложенность носа, серийное чихание) на протяжении >2 дней в неделю за >12 месяцев до даты включения. Все пациенты обследованы ЛОР-врачом для исключения инфекционных или анатомических причин хронического ринита. Отсутствие системной сенсибилизации подтверждали отрицательные результаты кожных аллергопроб и IgE сыворотки к указанным аллергенам у всех пациентов. Клинические признаки острой респираторной инфекции были критерием исключения. Антигистаминные препараты, интрана-зальные стероиды и антилейкотриеновые препараты отменяли за 7 дней до взятия назального секрета. Стерильную турунду из полиакрилнитрильного волокна помещали на слизистую нижней носовой раковины на 10 мин. Извлеченные турунды помещали в пробирку с 2 мл фосфатного буфера, закрепляли крышкой в верхней части пробирки и центрифугировали 10 мин на 1000 об/мин. После извлечения турунды надосадочную жидкость замораживали при -20°С. Для определения объема назального секрета взвешивали пробирки и турунды до и после получения материала. Концентрации аллерген-специфических IgE в сыворотке крови и назальном секрете определяли методом ImmunoCap (Phadia 250). Результаты. Мы включили 20 детей в возрасте 2-15 лет (средний 9,6 лет; 11 мальчиков и 9 девочек). У всех обследованных пациентов выявлена локальная сенсибилизация (IgE > 0,35) хотя бы к одному из аллергенов. Количество сенсибилизированных пациентов, медиана содержания IgE и [1й и 3й квартили] для каждого аллергена составили: D.pteronissmus — 19 чел., 2,2 [1,82,4] кЕдА/л; D.farinae — 19 чел., 1,8 [1,8-2,0] кЕдА/л; Эпителий кошки — 19 чел., 1,4 [1,2-4,0] кЕдА/л; Эпителий собаки — 16 чел., 1,8 [1,6-2,2] кЕдА/л; смесь плесеней — 15 чел., 2,6 [2,4-2,8] кЕдА/л; пыльца березы — 13 чел., 1,4 [1,4-4,7] кЕдА/л. Максимальные

концентрации IgE были получены к аллергену березы — 47 кЕдА/л и шерсти кошки — 13,4 кЕдА/л. Выводы. Локальная сенсибилизация слизистой носа присутствует у некоторых детей с хроническим ринитом, несмотря на отрицательные кожные пробы и IgE сыворотки крови. Необходимы более масштабные исследования для определения порогового уровня значимости локальной сенсибилизации и оптимизации способа получения и преаналитической подготовки материала.

Исследование выполнено при поддержке Лабораторной службы Хеликс

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КРЕМ-ЭМОЛЬЯНТА КСЕРОДИАН ПЛЮС У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

Киндеева Е.Т., Варламов Е.Е., Пампура А.Н. ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Минздрава России, г. Москва

Значимую роль в патогенезе атопического дерматита (АтД) имеет повреждение кожного барьера. Включение в наружную терапию эмольянтов является патогенетически обоснованным для пациентов с АтД. Цель исследования — сравнить клиническую эффективность Ксеродиан плюс и традиционного увлажняющего средства (крем Унны) у детей с АтД. Материал и методы. В исследование был включен 31 ребенок с АтД. Дети были разделены на две группы. Пациенты 1-й группы (18 детей) использовали эмо-льянт Ксеродиан плюс 2 раза в сутки на очаги поражения кожи лица и конечностей в составе комплексной терапии. Пациенты 2-й группы (13 детей) получали комплексную терапию с включением традиционного увлажняющего средства на основе ланолина (крем Унны) 3 раза в день. Всем пациентам было выполнено измерение в очаге воспаления транс-эпидермальной потери воды (ТЭПВ) и рН поверхности кожи до начала лечения и через 2 нед терапии. Результаты. На фоне лечения у пациентов как 1-й, так и 2-й группы отмечалось достоверное (р

Свидетельство о регистрации СМИ Эл № ФС77-52970

Аллергические и неаллергические риниты: сравнительная характеристика

Проведен сравнительный анализ аллергического и неинфекционного неаллергического ринита с точки зрения проблем терминологии, клинической эпидемиологии, диагностики и лечения.

Comparative analysis of allergic rhinitis and non-infectious non-allergic rhinitis from the point of view of terminological issues, clinical epidemiology, diagnostics and treatment was done.

Механизмы развития АР и НАР

Основные механизмы развития АР хорошо известны. Они связаны с IgE-зависимой активацией тучных клеток в слизистой оболочке носа с последующей секрецией медиаторов аллергии. Важную роль в реализации клинических симптомов данного заболевания наряду с тучными клетками играют эозинофилы, макрофаги, Т-лимфоциты. У больных с АР было выявлено большее количество аллергенспецифических Т-клеток в сыворотке крови по сравнению с НАР [1–3, 29].

Участие этих клеток определяет раннюю и позднюю фазы аллергической реакции. Связывание аллергена с аллергенспецифическими IgE-антителами является фактором, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в ткани медиаторов воспаления — гистамина, триптазы, простагландина D2, лейкотриенов (B4 и C4) и кининов. Действием этих медиаторов на рецепторы и сосуды объясняется возникновение симптомов ринита в раннюю фазу аллергического ответа. Наряду с гистамином важную роль при аллергическом рините играют метаболиты арахидоновой кислоты — простагландин D2, тромбоксан А2 (циклооксигеназный путь) и лейкотриены, гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и липоксины (5-липооксигеназный путь), медиатор ФАТ (фактор активации тромбоцитов). Медиаторы аллергической реакции стимулируют нервные окончания парасимпатических нервов, несущих импульсы в ЦНС, оттуда они поступают к конъюнктиве глаз (назоокулярный рефлекс) [1–3].

Для активации Т-лимфоцитов необходимо их взаимодействие с антигенпредставляющими клетками, роль которых могут выполнять клетки Лангерганса, несущие высокоаффинные рецепторы для IgE. Для накопления в ткани лимфоцитов требуется довольно продолжительное время, поэтому цитокины Т-лимфоцитов (Тh2-профиля) вовлекаются в процесс поддержания аллергического воспаления только на заключительных этапах. Принято считать, что изменения в клеточном составе за счет поступления эозинофилов, базофилов, Th2-клеток и поддержания активности тучных клеток во время поздней фазы аллергического ответа имеют отношение к сдвигу общей реактивности слизистой оболочки носа.

Неспецифическая гиперреактивность слизистой оболочки носа у больных АР выражается в повышенной чувствительности к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям. В основе неспецифической тканевой гиперреактивности также могут лежать конституциональные особенности, изменение рецепторной чувствительности к медиаторам и раздражающим стимулам, нарушение рефлекторных реакций, сосудистые и микроциркуляторные изменения.

НАР включает гетерогенную группу состояний, с участием различных неиммунологических триггеров и различных патофизиологических механизмов [30].

В настоящее время существует несколько направлений по выявлению фенотипов НАР, которые представляются перспективными для понимания его природы. Это изучение феномена гиперреактивности С-волокон чувствительных нервов у пациентов без воспалительных изменений в слизистой оболочке носа и оценка локального ответа слизистой оболочки у пациентов с эозинофилией, которые могут иметь аллергическую природу, но процесс местной гиперчувствительности проявляется только в слизистой оболочке носа [31].

Нейрогенные и воспалительные механизмы НАР пока еще изучены недостаточно [32].

Считают, что важную роль в развитии гиперреактивности слизистой носа на факторы окружающей среды играют сенсорные С-волокона. С-волокна — это немиелинизированные первичные афферентные волокна очень малого диаметра (

Н. Г. Астафьева, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
О. С. Наумова
Ж. М. Кенесариева
Л. К. Вачугова
М. С. Гапон

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: аллергический ринит, локальный аллергический ринит, интраназальные глюкокортикостероиды, мометазона фуроат, Назонекс
  • Ринит – самое распространенное заболевание человека, хорошо известное буквально каждому, поскольку не реже одного раза в год большая часть населения планеты переносит такое острое заболевание, как инфекционный вирусный ринит продолжительностью 7–10 дней. Хроническим ринитом, в отличие от острого, страдает около 20% популяции [1]. Хронический ринит может быть инфекционным, аллергическим (АР) и неинфекционным/неаллергическим. Кроме того, как показано на рис. 1, эти формы ринита могут сочетаться [2]. Считается, что соотношение аллергического и неаллергического ринита составляет 50 × 50 [3]. Однако выявление локальной формы АР может изменить это соотношение в пользу АР.

    АР встречается практически во всех странах мира, им страдают от 15 до 40% населения во всех возрастных группах [4]. АР не относится к числу тяжелых заболеваний, тем не менее он существенно снижает качество жизни больных, провоцирует нарушения сна, ограничивает возможности при обучении и профессиональной деятельности [5]. Важность проблемы АР обусловлена также его тесной связью с такими заболеваниями, как бронхиальная астма, острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, экссудативный средний отит [4].

    Традиционно диагноз АР основывается на данных анамнеза и результатах специфического аллергологического обследования: положительных кожных тестах с аллергенами и/или выявлении специфических иммуноглобулинов класса E (IgE) в сыворотке крови. Ринит считается неаллергическим, если результаты кожного тестирования или лабораторных тестов на определение IgE отрицательны.

    В 1975 г. K.G. Huggins и J. Brostoff впервые выдвинули концепцию локальной продукции IgE-антител в слизистой оболочке носа у больных ринитом при отрицательном результате кожных проб с аллергенами [6]. Дальнейшие исследования подтвердили эту гипотезу: IgE были выявлены в слизистой оболочке носа у больных с неаллергическим и аллергическим ринитом. Одно из названий этого состояния – «энтопия» – указывало на местный назальный IgE-обусловленный ответ на аллерген без признаков системной атопии, то есть системного IgE-ответа [7]. Отметим, что отечественные ученые, занимавшиеся изучением аллергических болезней в лаборатории А.Д. Адо, выделяли такую форму АР еще в 60-х гг. прошлого века и называли его изолированным АР. Более того, они также выделяли изолированную форму бронхиальной астмы, в частности пыльцевой. При этих формах заболевания у пациентов не воспроизводились кожные пробы, но провокационный назальный тест был положительным. Несмотря на то что в то время не представлялось возможным определение специфических IgE в сыворотке крови и назальном содержимом, да и IgE был открыт не так давно – только в 1967 г., предположение о существовании локальной формы АР и бронхиальной астмы отечественные исследователи высказали одними из первых [8].

    Определение понятия «локальный аллергический ринит»

    Локальный аллергический ринит (ЛАР) – заболевание, характеризующееся локальной (в слизистой оболочке носа) гиперпродукцией IgE против круглогодичных и сезонных аллергенов, Th 2 -профилем воспаления в слизистой оболочке носа в ответ на аллергенный стимул, отсутствием специфических IgE в сыворотке крови и отрицательными результатами кожных проб с аллергенами, при этом заболевание проявляется типичными симптомами АР [9].

    Существует много видов неаллергических/неинфекционных ринитов:

  • гормональный;
  • медикаментозный;
  • неаллергический эозинофильный;
  • ринит, индуцированный пищей;
  • ирритантный;
  • атрофический;
  • эмоциональный;
  • идиопатический.
  • Как видно по перечисленным выше формам, неинфекционные/неаллергические риниты представляют собой гетерогенную группу. Определенный вид такого ринита достаточно сложно верифицировать, так как не существует стандартизованных методов диагностики, и в большинстве случаев истинная причина ринита остается неизвестной. Чаще всего ставится диагноз «идиопатический» или «вазомоторный ринит». Как правило, диагноз неаллергического/неинфекционного ринита выставляется при отрицательных результатах специфического аллергологического обследования, однако за последнее десятилетие несколько исследований продемонстрировали, что у существенной части таких пациентов отмечается положительный результат назального провокационного теста с аллергеном клеща домашней пыли, пыльцы злаковых трав и оливы [10, 11], и в нескольких исследованиях была выявлена локальная (назальная) продукция специфических IgE [10–13]. Следовательно, речь идет о наличии ЛАР у категории больных, ранее расценивавшихся как пациенты с вазомоторным/идиопатическим ринитом.

    Эпидемиология и патофизиология ЛАР

    Истинная распространенность ЛАР в настоящее время неизвестна. Так, в нашей стране вовсе отсутствуют данные о распространенности ЛАР, хотя отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о его наличии. Нет доступных данных о наличии и распространенности ЛАР у детей [9]. Тем не менее проведенные исследования свидетельствуют о том, что у больных с симптомами ринита и отрицательными результатами специфического аллергологического обследования эта форма АР может быть представлена в 47–62,5% случаев, при этом у большей части этих пациентов ранее был диагностирован идиопатический или неаллергический эозинофильный ринит [10, 11, 14, 15].

    Не ясно также, является ли ЛАР уникальным клиническим фенотипом АР или начальной стадией классического фенотипа АР. Высказываются предположения, что ЛАР лишь проявление легкой формы ринита, хорошо отвечающей на фармакотерапию. Не понятно, каков прогноз ЛАР в отношении астматических проявлений. Все эти вопросы требуют уточнения в многоцентровых эпидемиологических исследованиях, которые необходимо провести в различных географических регионах.

    К настоящему времени продемонстрирована этиологическая значимость нескольких видов экзоаллергенов в отношении развития ЛАР. Это клещ домашней пыли, пыльца луговых трав и пыльца оливы [6, 10–15]. Способность других аллергенов индуцировать развитие ЛАР пока не изучена. Но нельзя исключить вероятность погрешностей при проведении назального провокационного теста с аллергенами (прежде всего это относится к пороговым дозам), что может приводить к гиподиагностике ЛАР.

    Как упоминалось выше, локальная продукция специфических IgE, выявленная у пациентов с симптомами АР и отрицательными кожными пробами с аллергенами и отсутствием специфических IgE-антител в сыворотке, составляет основу патофизиологии ЛАР. Однако в период естественной экспозиции аллергена не у всех пациентов с ЛАР выявляются специфические IgE-антитела в слизистой оболочке носа [10, 11], что можно объяснить недостаточной чувствительностью методов определения специфических IgE-антител в назальном секрете, влиянием эффекта разведения, наличием скрытых аллергенов или иным иммунологическим (не IgE-обусловленным) механизмом.

    Развитие высокочувствительных неинвазивных методов выявления специфических IgE в назальной слизистой оболочке позволит усовершенствовать диагностику ЛАР. Несколько лет назад D.G. Powe и соавт. продемонстрировали наличие свободных легких цепей IgE в назальной слизистой оболочке и назальном секрете больных АР и неаллергическим ринитом, предположив, что они могут обусловливать немедленную аллергическую реакцию в носу с вовлечением тучных клеток [16]. Тем не менее, чтобы определить роль этих свободных цепей IgE в патогенезе ЛАР, необходимы дополнительные исследования. Исследование жидкости назального лаважа с помощью метода флоуцитометрии показало, что пациенты с ЛАР и классическим АР имеют одинаковый профиль клеточного воспаления в слизистой оболочке носа, представленный эозинофилами, базофилами, тучными клетками, CD3+ и CD4+ Т-клетками в период естественной экспозиции с аллергенами [10, 11]. Более чем у 70% пациентов с ЛАР было выявлено высокое содержание (> 20%) эозинофилов в слизистой оболочке носа, уровень которых соответствовал неаллергическому эозинофильному риниту.

    A. Wedbäck и соавт. показали, что после назального провокационного теста с аллергеном луговых трав у пациентов с ЛАР в слизистой оболочке носа отмечается активация тучных клеток, базофилов и продукция IgE. У пациентов возникал немедленный или двойной ответ после назальной провокации аллергеном, проявляющийся кроме симптомов ринита повышением уровня триптазы, эозинофильного катионного белка и IgE в назальном секрете, при этом высвобождение триптазы коррелировало с зудом в носу и чиханием. У пациентов только с немедленной реакцией отмечен повышенный уровень триптазы через 15 минут после провокации, сохранявшийся на протяжении 1 часа, тогда как у пациентов с двойным ответом был выявлен повышенный уровень триптазы через 15 минут, и он сохранялся на протяжении 6 часов после провокации аллергеном [15]. В последующем аналогичные результаты были получены и у пациентов с круглогодичным ЛАР в ответ на назальную провокацию клещом Dermatophagoides pteronyssinus [13]. В ходе этих двух исследований было сделано важное наблюдение: в течение первого часа после провокационного теста в слизистой оболочке носа начинает прогрессивно повышаться уровень IgE-антител, этот процесс продолжается 24 часа [13, 15]. Данный факт свидетельствует о наличии в слизистой оболочке носа персистирующей локальной продукции специфических IgE, которая существенно возрастает после аллергенного стимула.

    Вместе с тем в настоящее время не ясно, имеют ли пациенты с ЛАР атопию, то есть генетическую предрасположенность к гиперпродукции специфических IgE. По данным ряда авторов, у некоторых пациентов с неаллергическим ринитом и отрицательными результатами специфического аллергологического обследования результаты кожных и лабораторных тестов с аллергенами со временем становятся положительными [17]. Вполне вероятно, что по крайней мере у части пациентов с ЛАР со временем развивается классический АР с положительными кожными пробами на аллергены и специфическими IgE в сыворотке. В этом случае ЛАР можно считать начальной стадией АР, что согласуется с концепцией аллергического (атопического) марша. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные исследования, в котором изучалась эволюция ЛАР в процессе аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). В процессе АСИТ аллергенами луговых трав у больных ЛАР наблюдалось изменение результатов кожных проб с аллергеном трав с отрицательных на положительные. Кроме того, несмотря на клиническое улучшение симптомов ринита, у них появились специфические IgE [18].

    Клиническая картина и особенности диагностики ЛАР

    Пациенты с ЛАР отмечают те же симптомы ринита, что и больные с обычным классическим АР. Ринорея, чихание, зуд в носу и заложенность носа типичны для ЛАР. Эти симптомы, развивающиеся, как правило, во взрослом возрасте, могут носить круглогодичный или сезонный характер, следовательно, по отношению к ЛАР применима та же классификация, что и в случае обычного АР. В зависимости от вида аллергена ЛАР может быть круглогодичным или сезонным, а в зависимости от длительности симптомов – интермиттирующим или персистирующим. Как показывают проведенные исследования, большинство пациентов с ЛАР отмечают среднетяжелые симптомы ринита, сопровождающиеся у 25–57% больных симптомами конъюнктивита, а у 33–47% – астматическими симптомами [10, 11].

    Диагностика ЛАР сопряжена с определенными трудностями, поскольку существует много видов неаллергических неинфекционных ринитов, под маской которых может протекать эта форма АР. Вместе с тем ЛАР следует заподозрить, если у пациента в анамнезе есть указания на связь с экзоаллергенами, но результаты кожного и лабораторного тестирования отрицательные, что довольно четко можно проследить при сезонной аллергии, но затруднительно при круглогодичных симптомах ринита. Именно поэтому персистирующие круглогодичные симптомы ринита и отрицательные результаты традиционного специфического аллергологического обследования могут служить поводом для проведения в период ремиссии назального провокационного теста с аллергеном клеща домашней пыли и определения специфических IgE к клещу домашней пыли в назальном содержимом. На рис. 2 представлен алгоритм диагностики ЛАР, предложенный C. Rondón и соавт. [9].

    Назальный провокационный тест с аллергеном и определение специфических IgE в носу составляют основу диагноза ЛАР. Исследование жидкости назального лаважа представляет собой неинвазивную методику, позволяющую оценить клеточный состав, маркеры воспаления и некоторые иммунологические показатели. Определение специфических IgE в жидкости назального лаважа, особенно после естественной или искусственной провокации аллергеном, является полезным инструментом диагностики локальной сенсибилизации. Этот диагностический тест in vitro имеет высокую специфичность, но низкую чувствительность (22–40%), что обусловлено прежде всего эффектом разведения [10, 11]. Назальный провокационный тест с аллергеном характеризуется наибольшей чувствительностью по сравнению с определением специфических IgE, определением триптазы и эозинофильного катионного белка в назальной слизистой оболочке [10–13]. Таким образом, положительный провокационный назальный тест с аллергеном у пациента, имеющего соответствующие данные анамнеза и клинические проявления, позволяет диагностировать ЛАР.

    Терапия ЛАР принципиально не отличается от лечения обычного АР и состоит из элиминационных мероприятий, направленных на сокращение контакта с причинно-значимыми аллергенами, выявленными при проведении провокационного назального теста и/или определении специфических IgE в назальном содержимом, и фармакотерапии. Отличие лечения ЛАР от классического АР заключается в отсутствии опыта проведения АСИТ при этой форме АР. Как упоминалось выше, на данный момент существуют данные лишь одного пилотного исследования, в ходе которого изучали эффективность АСИТ аллергеном луговых трав у пациентов с ЛАР, обусловленным сенсибилизацией к пыльце луговых трав [18].

    Сегодня в фармакотерапии АР используются 6 основных групп лекарственных препаратов:

  • пероральные и топические антигистаминные средства;
  • топические и системные глюкокортикостероиды;
  • стабилизаторы тучных клеток (интраназальные кромоны);
  • интраназальные и оральные деконгестанты;
  • интраназальные антихолинергические средства;
  • антилейкотриеновые препараты.
  • Топические глюкокортикостероиды применяются в лечении АР с 1973 г., с тех пор как появился первый препарат этой группы – беклометазона дипропионат. В настоящее время это самая эффективная группа фармацевтических препаратов для лечения АР. На отечественном фармацевтическом рынке представлено несколько препаратов топических глюкокортикостероидов для интраназального применения в виде спреев, дозированных аэрозолей, капель (таблица).

    Высокая эффективность интраназальных глюкокортикостероидов при АР обусловлена их выраженным противовоспалительным действием и эффективным влиянием на все этапы патогенеза болезни. Они уменьшают количество тучных клеток и секрецию ими медиаторов аллергии, сокращают количество эозинофилов, Т-лимфоцитов, клеток Лангерганса в слизистой оболочке носа, ингибируют синтез простагландинов и лейкотриенов, подавляют экспрессию молекул адгезии. Все эти эффекты приводят к редукции тканевого отека и нормализации носового дыхания, уменьшению секреции слизистых желез, чувствительности рецепторов слизистой оболочки носа и прекращению ринореи и чихания, подавлению специфической и неспецифической назальной гиперреактивности.

    Современные формы топических глюкокортикостероидов хорошо переносятся больными и могут использоваться в качестве базисной терапии среднетяжелых и тяжелых форм АР без риска угнетения мукоцилиарного транспорта и развития атрофии слизистой оболочки носа. Иногда они вызывают местные побочные эффекты: сухость в носу, образование корочек, непродолжительные носовые кровотечения, но эти осложнения не опасны и чаще всего бывают связаны с неправильной техникой использования препарата, когда струя из пульверизатора направляется в сторону перегородки носа, а не на латеральную стенку полости носа. Чтобы избежать этой ошибки, пациентам следует рекомендовать применять для распыления препарата противоположную руку, то есть для инсуфляции лекарства в правую ноздрю пользоваться левой рукой, а в левую ноздрю инсуфлировать препарат правой рукой. Современные назальные глюкокортикостероиды имеют незначительный системный эффект, обусловленный их низкой системной биодоступностью, связанной с минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и практически полной трансформацией в неактивные метаболиты при первом пассаже через печень.

    Наиболее современные молекулы интраназальных глюкокортикостероидов (мометазона фуроат и флутиказона фуроат) имеют системную биодоступность менее 0,1%, поэтому эти препараты могут длительно (в течение нескольких лет) использоваться в качестве базисной терапии персистирующего АР при очень незначительном риске развития системных побочных эффектов, в том числе угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Следует особо подчеркнуть безопасность этих молекул при применении у детей. В многочисленных клинических исследованиях не отмечено влияния данных препаратов на рост детей, поэтому именно они разрешены к применению с двухлетнего возраста.

    Топические глюкокортикостероиды характеризуются довольно медленным началом действия (через 12 часов), а пика эффективности достигают в течение нескольких (5–7) дней. При выраженном отеке слизистой оболочки носа инсуфлируемый препарат не может достичь всех отделов полости носа и, соответственно, произвести свой эффект. В этой связи в первые дни лечения топическими глюкокортикостероидами иногда допускается кратковременное назначение сосудосуживающих препаратов, применение которых должно предшествовать инсуфляции глюкокортикостероидов, назначаемых 1–2 раза в сутки.

    Многочисленные контролируемые клинические исследования мометазона фуроата (препарат Назонекс®) показали его высокую эффективность и превосходство перед системными и топическими антигистаминными препаратами и кромонами в лечении АР. Мометазона фуроат (Назонекс®) уменьшает заложенность носа, а также снижает выраженность других сопровождающих АР симптомов, в том числе со стороны глаз. Отметим, что мометазона фуроат (Назонекс®) – единственный интраназальный глюкокортикостероид, который, согласно инструкции по медицинскому применению препарата, имеет столь широкие показания к применению:

    • для лечения сезонных и круглогодичных АР, а значит, и ЛАР;
    • для профилактики сезонных АР (рекомендуется начинать применять за 2–4 недели до начала сезона пыления);
    • для лечения острого синусита или обострения хронического синусита у взрослых (в том числе пожилого возраста) и подростков с 12 лет (в качестве вспомогательного терапевтического средства при лечении антибиотиками или самостоятельного средства у пациентов без признаков тяжелой бактериальной инфекции);
    • для лечения полипоза носа у взрослых (с 18 лет).

    Таким образом, в лечении всех форм АР, включая локальный аллергический ринит, самой высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, позволяющим проводить длительную базисную терапию среднетяжелых и тяжелых форм АР, характеризуются современные интраназальные глюкокортикостероиды, в частности мометазона фуроат (Назонекс®).

    Локальный аллергический ринит: миф или реальность?

    Транскрипт

    1 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», кафедра клинической аллергологии Локальный аллергический ринит: миф или реальность? Н.М. Ненашева Адрес для переписки: Наталья Михайловна Ненашева, Локальный аллергический ринит (ЛАР) является формой аллергического ринита (АР) с типичными клиническими симптомами и данными анамнеза, но отрицательными результатами кожных проб и отсутствием специфических иммуноглобулинов класса E (IgE) в сыворотке крови. Основу патогенеза ЛАР составляет локальная (в слизистой оболочке носа) гиперпродукция IgE-антител к круглогодичным и сезонным аллергенам. Назальный провокационный тест с аллергеном и определение специфических IgE в носу составляют основу диагностики ЛАР. Интраназальные глюкокортикостероиды самые эффективные препараты для лечения всех форм АР. Современные формы топических глюкокортикостероидов, в частности мометазона фуроат (Назонекс ), хорошо переносятся больными и могут длительно использоваться в качестве базисной терапии среднетяжелых и тяжелых форм АР без риска угнетения мукоцилиарного транспорта, развития атрофии слизистой оболочки носа и других нежелательных побочных эффектов. Ключевые слова: аллергический ринит, локальный аллергический ринит, интраназальные глюкокортикостероиды, мометазона фуроат 8 Ринит самое распространенное заболевание человека, хорошо известное буквально каждому, поскольку не реже одного раза в год большая часть населения планеты переносит такое острое заболевание, как инфекционный вирусный ринит продолжительностью 7 10 дней. Хроническим ринитом, в отличие от острого, страдает около 20% популяции [1]. Хронический ринит может быть инфекционным, аллергическим (АР) и неинфекционным/неаллергическим. Кроме того, как показано на рис. 1, эти формы ринита могут сочетаться [2]. Считается, что соотношение аллергического и неаллергического ринита составляет [3]. Однако выявление локальной формы АР может изменить это соотношение в пользу АР. АР встречается практически во всех странах мира, им страдают от 15 до 40% населения во всех возрастных группах [4]. АР не относится к числу тяжелых заболеваний, тем не менее он существенно снижает качество жизни больных, провоцирует нарушения сна, ограничивает возможности при обучении и профессиональной деятельности [5]. Важность проблемы АР обусловлена также его тесной связью с такими заболеваниями, как бронхиальная астма, острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит, экссудативный средний отит [4]. Традиционно диагноз АР основывается на данных анамнеза и результатах специфического аллергологического обследования: положительных кожных тестах с аллергенами и/или выявлении специфических иммуноглобулинов класса E (IgE) в сыворотке крови. Ринит считается неаллергическим, если результаты кожного тестирования или лабораторных тестов на определение IgE отрицательны.

    2 В 1975 г. K.G. Huggins и J. Brostof впервые выдвинули концепцию локальной продукции IgE-антител в слизистой оболочке носа у больных ринитом при отрицательном результате кожных проб с аллергенами [6]. Дальнейшие исследования подтвердили эту гипотезу: IgE были выявлены в слизистой оболочке носа у больных с неаллергическим и аллергическим ринитом. Одно из названий этого состояния «энтопия» указывало на местный назальный IgEобусловленный ответ на аллерген без признаков системной атопии, то есть системного IgE-ответа [7]. Отметим, что отечественные ученые, занимавшиеся изучением аллергических болезней в лаборатории А.Д. Адо, выделяли такую форму АР еще в 60-х гг. прошлого века и называли его изолированным АР. Более того, они также выделяли изолированную форму бронхиальной астмы, в частности пыльцевой. При этих формах заболевания у пациентов не воспроизводились кожные пробы, но провокационный назальный тест был положительным. Несмотря на то что в то время не представлялось возможным определение специфических IgE в сыворотке крови и назальном содержимом, да и IgE был открыт не так давно только в 1967 г., предположение о существовании локальной формы АР и бронхиальной астмы отечественные исследователи высказали одними из первых [8]. Определение понятия «локальный аллергический ринит» Локальный аллергический ринит (ЛАР) заболевание, характеризующееся локальной (в слизистой оболочке носа) гиперпродукцией IgE против круглогодичных и сезонных аллергенов, h 2 -профилем воспаления в слизистой оболочке носа в ответ на аллергенный стимул, отсутствием специфических IgE в сыворотке крови и отрицательными результатами кожных проб с аллергенами, при этом заболевание проявляется типичными симптомами АР [9]. Аллергология и иммунология. 1 Существует много видов неаллергических/неинфекционных ринитов: гормональный; медикаментозный; неаллергический эозинофильный; ринит, индуцированный пищей; ирритантный; атрофический; эмоциональный; идиопатический. Как видно по перечисленным выше формам, неинфекционные/ неаллергические риниты представляют собой гетерогенную группу. Определенный вид такого ринита достаточно сложно верифицировать, так как не существует стандартизованных методов диагностики, и в большинстве случаев истинная причина ринита остается неизвестной. Чаще всего ставится диагноз «идиопатический» или «вазомоторный ринит». Как правило, диагноз неаллергического/неинфекционного ринита выставляется при отрицательных результатах специфического аллергологического обследования, однако за последнее десятилетие несколько исследований продемонстрировали, что у существенной части таких пациентов отмечается положительный результат назального провокационного теста с аллергеном клеща домашней пыли, пыльцы злаковых трав и оливы [10, 11], и в нескольких исследованиях была выявлена локальная (назальная) продукция специфических IgE [10 13]. Следовательно, речь идет о наличии ЛАР у категории больных, ранее расценивавшихся как пациенты с вазомоторным/идиопатическим ринитом. Инфекционный ринит Аллергический ринит Рис. 1. Виды хронического ринита Эпидемиология и патофизиология ЛАР Истинная распространенность ЛАР в настоящее время неизвестна. Так, в нашей стране вовсе отсутствуют данные о распространенности ЛАР, хотя отдельные клинические наблюдения свидетельствуют о его наличии. Нет доступных данных о наличии и распространенности ЛАР у детей [9]. Тем не менее проведенные исследования свидетельствуют о том, что у больных с симптомами ринита и отрицательными результатами специфического аллергологического обследования эта форма АР может быть представлена в 47 62,5% случаев, при этом у большей части этих пациентов ранее был диагностирован идиопатический или неаллергический эозинофильный ринит [10, 11, 14, 15]. Не ясно также, является ли ЛАР уникальным клиническим фенотипом АР или начальной стадией классического фенотипа АР. Высказываются предположения, что ЛАР лишь проявление легкой формы ринита, хорошо отвечающей на фармакотерапию. Не понятно, каков прогноз ЛАР в отношении астматических проявлений. Все эти вопросы требуют уточнения в многоцентровых эпидемиологических исследованиях, которые необходимо провести в различных географических регионах. К настоящему времени продемонстрирована этиологическая значимость нескольких видов экзоаллергенов в отношении развития ЛАР. Это клещ домашней пыли, пыльца луговых трав и пыльца оливы [6, 10 15]. Способность других аллергенов индуцировать развитие ЛАР пока не изучена. Но нельзя исключить вероятность погрешностей при проведении назального провокационного теста с аллергенами (прежде всего это относится к пороговым дозам), что может приводить к гиподиагностике ЛАР. Как упоминалось выше, локальная продукция специфических IgE, выявленная у пациентов с сим- Неинфекционный/ неаллергический ринит 9

    3 Мометазона фуроат (Назонекс ) уменьшает заложенность носа, а также снижает выраженность других сопровождающих АР симптомов, в том числе со стороны глаз. птомами АР и отрицательными кожными пробами с аллергенами и отсутствием специфических IgE-антител в сыворотке, составляет основу патофизиологии ЛАР. Однако в период естественной экспозиции аллергена не у всех пациентов с ЛАР выявляются специфические IgE-антитела в слизистой оболочке носа [10, 11], что можно объяснить недостаточной чувствительностью методов определения специфических IgE-антител в назальном секрете, влиянием эффекта разведения, наличием скрытых аллергенов или иным иммунологическим (не IgE-обусловленным) механизмом. Развитие высокочувствительных неинвазивных методов выявления специфических IgE в назальной слизистой оболочке позволит усовершенствовать диагностику ЛАР. Несколько лет назад D.G. Powe и соавт. продемонстрировали наличие свободных легких цепей IgE в назальной слизистой оболочке и назальном секрете больных АР и неаллергическим ринитом, предположив, что они могут обусловливать немедленную аллергическую реакцию в носу с вовлечением тучных клеток [16]. Тем не менее, чтобы определить роль этих свободных цепей IgE в патогенезе ЛАР, необходимы дополнительные исследования. Исследование жидкости назального лаважа с помощью метода флоуцитометрии показало, что пациенты с ЛАР и классическим АР имеют одинаковый профиль клеточного воспаления в слизистой оболочке носа, представленный эозинофилами, базофилами, тучными клетками, CD3 + и CD4 + Т-клетками в период естественной экспозиции с аллергенами [10, 11]. Более чем у 70% пациентов с ЛАР было выявлено высокое содержание (> 20%) эозинофилов в слизистой оболочке носа, уровень которых соответствовал неаллергическому эозинофильному риниту. A. Wedbäck и соавт. показали, что после назального провокационного теста с аллергеном луговых трав у пациентов с ЛАР в слизистой оболочке носа отмечается активация тучных клеток, базофилов и продукция IgE. У пациентов возникал немедленный или двойной ответ после назальной провокации аллергеном, проявляющийся кроме симптомов ринита повышением уровня триптазы, эозинофильного катионного белка и IgE в назальном секрете, при этом высвобождение триптазы коррелировало с зудом в носу и чиханием. У пациентов только с немедленной реакцией отмечен повышенный уровень триптазы через 15 минут после провокации, сохранявшийся на протяжении 1 часа, тогда как у пациентов с двойным ответом был выявлен повышенный уровень триптазы через 15 минут, и он сохранялся на протяжении 6 часов после провокации аллергеном [15]. В последующем аналогичные результаты были получены и у пациентов с круглогодичным ЛАР в ответ на назальную провокацию клещом Dermatophagoides pteronyssinus [13]. В ходе этих двух исследований было сделано важное наблюдение: в течение первого часа после провокационного теста в слизистой оболочке носа начинает прогрессивно повышаться уровень IgE-антител, этот процесс продолжается 24 часа [13, 15]. Данный факт свидетельствует о наличии в слизистой оболочке носа персистирующей локальной продукции специфических IgE, которая существенно возрастает после аллергенного стимула. Вместе с тем в настоящее время не ясно, имеют ли пациенты с ЛАР атопию, то есть генетическую предрасположенность к гиперпродукции специфических IgE. По данным ряда авторов, у некоторых пациентов с неаллергическим ринитом и отрицательными результатами специфического аллергологического обследования результаты кожных и лабораторных тестов с аллергенами со временем становятся положительными [17]. Вполне вероятно, что по крайней мере у части пациентов с ЛАР со временем развивается классический АР с положительными кожными пробами на аллергены и специфическими IgE в сыворотке. В этом случае ЛАР можно считать начальной стадией АР, что согласуется с концепцией аллергического (атопического) марша. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные исследования, в котором изучалась эволюция ЛАР в процессе аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). В процессе АСИТ аллергенами луговых трав у больных ЛАР наблюдалось изменение результатов кожных проб с аллергеном трав с отрицательных на положительные. Кроме того, несмотря на клиническое улучшение симптомов ринита, у них появились специфические IgE [18]. Клиническая картина и особенности диагностики ЛАР Пациенты с ЛАР отмечают те же симптомы ринита, что и больные с обычным классическим АР. Ринорея, чихание, зуд в носу и заложенность носа типичны для ЛАР. Эти симптомы, развивающиеся, как правило, во взрослом возрасте, могут носить круглогодичный или сезонный характер, следовательно, по отношению к ЛАР применима та же классификация, что и в случае обычного АР. В зависимости от вида аллергена ЛАР может быть круглогодичным или сезонным, а в зависимости от длительности симптомов интермиттирующим или персистирующим. Как показывают проведенные исследования, большинство пациентов с ЛАР отмечают среднетяжелые симптомы ринита, сопровождающиеся у 25 57% больных симптомами конъюнктивита, а у 33 47% астматическими симптомами [10, 11]. Диагностика ЛАР сопряжена с определенными трудностями, по- 10

    4 Аллергология и иммунология. 1 Положительные Согласуются с анамнезом и клиническими симптомами АР Рис. 2. Алгоритм диагностики локального аллергического ринита (АР) Клинические симптомы ринита Кожные тесты с аллергенами Не согласуются с анамнезом и клиническими симптомами Положительное и согласуется с анамнезом и клинической картиной скольку существует много видов неаллергических неинфекционных ринитов, под маской которых может протекать эта форма АР. Вместе с тем ЛАР следует заподозрить, если у пациента в анамнезе есть указания на связь с экзоаллергенами, но результаты кожного и лабораторного тестирования отрицательные, что довольно четко можно проследить при сезонной аллергии, но затруднительно при круглогодичных симптомах ринита. Именно поэтому персистирующие круглогодичные симптомы ринита и отрицательные результаты традиционного специфического аллергологического обследования могут служить поводом для проведения в период ремиссии назального провокационного теста с аллергеном клеща домашней пыли и определения специфических IgE к клещу домашней пыли в назальном содержимом. На рис. 2 представлен алгоритм диагностики ЛАР, предложенный C. Rondón и соавт. [9]. Назальный провокационный тест с аллергеном и определение специфических IgE в носу составляют основу диагноза ЛАР. Исследование жидкости назального лаважа представляет собой неинвазивную методику, позволяющую оценить клеточный состав, маркеры воспаления и некоторые иммунологические показатели. Определение специфических IgE в жидкости назального лаважа, особенно после естественной или искусственной провокации аллергеном, является полезным инструментом диагностики локальной сенсибилизации. Этот диагностический тест in vitro имеет высокую специфичность, но низкую чувствительность (22 40%), что обусловлено прежде всего эффектом разведения [10, 11]. Назальный провокационный тест с аллергеном характеризуется наибольшей чувствительностью по сравнению с определением специфических IgE, определением триптазы и эозинофильного катионного белка в назальной слизистой оболочке [10 13]. Таким образом, положительный провокационный назальный тест с аллергеном у пациента, имеющего соответствующие данные анамнеза и клинические проявления, позволяет диагностировать ЛАР. Лечение ЛАР Терапия ЛАР принципиально не отличается от лечения обычного АР и состоит из элиминационных мероприятий, направленных на сокращение контакта с причинно-значимыми аллергенами, выявленными при проведении провокационного назального теста и/или определении специфических IgE в назальном содержимом, и фармакотерапии. Отличие лечения ЛАР от классического АР заключается в отсутствии опыта проведения АСИТ при этой форме АР. Как упоминалось выше, на данный момент существуют данные лишь одного пилотного исследования, в ходе которого изучали эффективность АСИТ аллергеном луговых трав у пациентов с ЛАР, обусловленным сенсибилизацией к пыльце луговых трав [18]. Сегодня в фармакотерапии АР используются 6 основных групп лекарственных препаратов: Отрицательные Провокационный назальный тест с аллергеном и/или определение специфических IgE в назальном секрете Локальный АР Определение специфических IgE в сыворотке крови Положительное и не согласуется с анамнезом и клинической картиной Положительный пероральные и топические антигистаминные средства; топические и системные глюкокортикостероиды; стабилизаторы тучных клеток (интраназальные кромоны); интраназальные и оральные деконгестанты; интраназальные антихолинергические средства; антилейкотриеновые препараты. Топические глюкокортикостероиды применяются в лечении АР с 1973 г., с тех пор как появился первый препарат этой группы беклометазона дипропионат. В настоящее время это самая эффективная группа фармацевтических препаратов для лечения АР. На отечественном фармацевтическом рынке представлено несколько препаратов топических глюкокортикостероидов для интраназального применения в виде спреев, дозированных аэрозолей, капель (таблица). Высокая эффективность интраназальных глюкокортикостероидов при АР обусловлена их выраженным противовоспалительным действием и эффективным влия- Отрицательное Отрицательный Не АР 11

    5 Таблица. Препараты интраназальных глюкокортикостероидов Химическое название препарата Беклометазона дипропионат Будесонид флутиказона пропионат Мометазона фуроат флутиказона фуроат Торговое название препарата Насобек Ринокленил Тафен назаль Бенарин Назарел Назонекс Авамис Режим дозирования у взрослых мкг в каждую ноздрю 2 4 раза мкг в каждую ноздрю 1 2 раза 100 мкг в каждую ноздрю 1 2 раза 100 мкг в каждую ноздрю 1 2 раза 55 мкг в каждую ноздрю 1 раз Режим дозирования у детей 50 мкг в каждую ноздрю 2 4 раза мкг в каждую ноздрю 1 2 раза 50 мкг в каждую ноздрю 1 раз 50 мкг в каждую ноздрю 1 2 раза 27,5 мкг в каждую ноздрю 1 раз Разрешен к применению С 6 лет Тафен назаль с 6 лет Бенарин с 18 лет С 4 лет С 2 лет С 2 лет нием на все этапы патогенеза болезни. Они уменьшают количество тучных клеток и секрецию ими медиаторов аллергии, сокращают количество эозинофилов, Т-лимфоцитов, клеток Лангерганса в слизистой оболочке носа, ингибируют синтез простагландинов и лейкотриенов, подавляют экспрессию молекул адгезии. Все эти эффекты приводят к редукции тканевого отека и нормализации носового дыхания, уменьшению секреции слизистых желез, чувствительности рецепторов слизистой оболочки носа и прекращению ринореи и чихания, подавлению специфической и неспецифической назальной гиперреактивности. Современные формы топических глюкокортикостероидов хорошо переносятся больными и могут использоваться в качестве базисной терапии среднетяжелых и тяжелых форм АР без риска угнетения мукоцилиарного транспорта и развития атрофии слизистой оболочки носа. Иногда они вызывают местные побочные эффекты: сухость в носу, образование корочек, непродолжительные носовые кровотечения, но эти осложнения не опасны и чаще всего бывают связаны с неправильной техникой использования препарата, когда струя из пульверизатора направляется в сторону перегородки носа, а не на латеральную стенку полости носа. Чтобы избежать этой ошибки, пациентам следует рекомендовать применять для распыления препарата противоположную руку, то есть для инсуфляции лекарства в правую ноздрю пользоваться левой рукой, а в левую ноздрю инсуфлировать препарат правой рукой. Современные назальные глюкокортикостероиды имеют незначительный системный эффект, обусловленный их низкой системной биодоступностью, связанной с минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и практически полной трансформацией в неактивные метаболиты при первом пассаже через печень. Наиболее современные молекулы интраназальных глюкокортикостероидов (мометазона фуроат и флутиказона фуроат) имеют системную биодоступность менее 0,1%, поэтому эти препараты могут длительно (в течение нескольких лет) использоваться в качестве базисной терапии персистирующего АР при очень незначительном риске развития системных побочных эффектов, в том числе угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Следует особо подчеркнуть безопасность этих молекул при применении у детей. В многочисленных клинических исследованиях не отмечено влияния данных препаратов на рост детей, поэтому именно они разрешены к применению с двухлетнего возраста. Топические глюкокортикостероиды характеризуются довольно медленным началом действия (через 12 часов), а пика эффективности достигают в течение нескольких (5 7) дней. При выраженном отеке слизистой оболочки носа инсуфлируемый препарат не может достичь всех отделов полости носа и, соответственно, произвести свой эффект. В этой связи в первые дни лечения топическими глюкокортикостероидами иногда допускается кратковременное назначение сосудосуживающих препаратов, применение которых должно предшествовать инсуфляции глюкокортикостероидов, назначаемых 1 2 раза в сутки. Многочисленные контролируемые клинические исследования мометазона фуроата (препарат Назонекс ) показали его высокую эффективность и превосходство перед системными и топическими антигистаминными препаратами и кромонами в лечении АР. Мометазона фуроат (Назонекс ) уменьшает заложенность носа, а также снижает выраженность других сопровождающих АР симптомов, в том числе со стороны глаз. Отметим, что мометазона фуроат (Назонекс ) единственный интраназальный глюкокортикостероид, который, согласно инструкции по медицинскому применению препарата, имеет столь широкие показания к применению: для лечения сезонных и круглогодичных АР, а значит, и ЛАР; для профилактики сезонных АР (рекомендуется начинать применять за 2 4 недели до начала сезона пыления); для лечения острого синусита или обострения хронического синусита у взрослых (в том числе пожилого возраста) и подростков с 12 лет (в качестве вспомогательного терапевтичес кого средства при 12

    Еще по теме:

    • Хронический аллергический ринит последствия Аллергический ринит Аллергический ринит, иначе называемый насморком, выражен в воспалении слизистой оболочки носа, которое произошло по причине воздействия на организм человека аллергенов. Симптомы аллергического ринита К основным признакам этого заболевания можно отнести следующие […]
    • Атопический ринит что это Аллергический ринит: oпределение, классификация, дифференциальная диагностика Для цитирования: Лопатин А.С. Аллергический ринит: oпределение, классификация, дифференциальная диагностика // РМЖ. 2002. №3. С. 100 ЛОР-отделение Центральной клинической больницы МЦ УД Президента РФ П ока не […]
    • Постоянно воспаление нос У кого пирсинг носа,зайдите. нос проколот 2 года,несколько раз меняла серёжки-всё нормально было,но полгода назад вставила сережку-гвоздик и сейчас не могу снять:уплотнение на конце сережки не пролазит. у кого было такое?как снять?? [2500355218] – 12 ноября 2012 г., […]
    • Быстрый лечение насморк Домашняя Энциклопедия Полезные советы на каждый день Главная / ЗДОРОВЬЕ Народные средства / Как быстро вылечить простуду Как быстро вылечить простуду Простуду лучше всего “захватить” в самом начале, тогда быстрое лечение будет эффективным. Чтобы быстро вылечить начинающуюся […]
    • Чеснок гайморит Чеснок — природный лекарь Фитонциды. Эти летучие вещества обладают антибактерицидным действием. В отличие от других растений фитонциды чеснока способны сохранять свои свойства в течение нескольких часов. Также их состав способен повышать защитные функции организма. Чеснок при […]
    • Сенной ринит это Сенной насморк Сенной насморк — особая разновидность аллергического насморка — представляет собой наиболее частый тип аллергической реакции, характерный своей сезонностью. Наблюдается в период цветения злаков и трав и вызывается вдыханием воздуха с примесью (иногда ничтожного количества) […]
    • Галазолин латынь Галазолин: инструкция по применению 1 мл раствора 0,05% и 0,1% содержит: действующее вещество: хлоргидрат ксилометазолина соответственно 0,5 игили 1,0_мг Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат х Н20, натрия гидрофосфат х 12 Н20, натрий хлористый, сорбитол, динатриевая соль […]
    • Ринит украина Препарат Ринит, страна-производитель — Индия, — средство для терапии ГЭРБ. Активный ингредиент — ранитидин — вещество из группы антагонистов Н-2-гистаминовых рецепторов, характеризующийся способностью снижать секрецию кислоты и уменьшать объем выделяемого желудочного сока. Применяют […]