Фторхинолон синусит

Фторхинолон синусит

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.

Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая — до 1 года, налидиксовая — до 3 мес.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Информация для пациентов

Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).

Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.

«Респираторные» фторхинолоны в терапии инфекций дыхательных путей

Авторы: Зайцев А.А. (ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» МО РФ, Москва), Синопальников А.И.

Для цитирования: Зайцев А.А., Синопальников А.И. «Респираторные» фторхинолоны в терапии инфекций дыхательных путей // РМЖ. 2010. №30. С. 1883

Введение Появление хинолоновых антибиотиков ведет свое начало с открытия в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина налидиксовой кислоты (рис. 1). На протяжении двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, с успехом использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Вторая волна развития хинолонов (1980–е гг.) связана с появлением фторированных соединений с более высокой активностью в отношении грамотрицательных, некоторых грамположительных бактерий и внутриклеточных микроорганизмов, обладающих улучшенной фармакокинетикой, наличием форм для парентерального введения (ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) [1]. Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов в настоящее время делает невозможным их применение при большинстве инфекций дыхательных путей. Следующий этап развития хинолонов (1990–е гг.) связан с появлением ди– и трехфторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно Streptococcus pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данное качество обусловило название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, – относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацина, гареноксацин) поколениям хинолонов. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата – лево­флоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин.

Появление хинолоновых антибиотиков ведет свое начало с открытия в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина налидиксовой кислоты (рис. 1). На протяжении двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, с успехом использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Вторая волна развития хинолонов (1980–е гг.) связана с появлением фторированных соединений с более высокой активностью в отношении грамотрицательных, некоторых грамположительных бактерий и внутриклеточных микроорганизмов, обладающих улучшенной фармакокинетикой, наличием форм для парентерального введения (ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) [1]. Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов в настоящее время делает невозможным их применение при большинстве инфекций дыхательных путей. Следующий этап развития хинолонов (1990–е гг.) связан с появлением ди– и трехфторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно Streptococcus pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данное качество обусловило название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, – относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гатифлоксацина, гареноксацин) поколениям хинолонов. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата – лево­флоксацин, моксифлоксацин и гемифлоксацин.
«Респираторные» фторхинолоны высокоэффективны в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии (ВП) (табл. 1), оказывают бактерицидное действие и обладают выраженным постантибиотическим эффектом, который в среднем равен 2 ч.
Все «респираторные» фторхинолоны имеют длительный период полувыведения, что позволяет принимать их 1 раз/сут., характеризуются высокой биодоступностью и быстрой абсорбцией. Антимикробное действие фторхинолонов зависит от создаваемых концентраций антибиотика, при этом наилучшим фармакодинамическим параметром, коррелирующим с эрадикацией бактерий, является отношении AUC (не связанной с белками фракции антибиотика) к МПК. Надежным предиктором эрадикации S. pneumoniae является отношение свободной AUC/МПК ≥ 25. У левофлоксацина, моксифлоксацина и гемифлоксацина этот показатель составляет 40, 96 и 97–127 соответственно (табл. 2) [5,6].
«Респираторные» фторхинолоны обладают высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей респираторных инфекций.
Резистентность актуальных для инфекций дыхательных путей микроорганизмов к «респираторным» фторхинолонам во всем мире, за исключением ряда стран Юго–Восточной Азии, остается невысокой [7]. Так, в Европе более 97% штаммов S. pneumoniae чувствительны к «респираторным» фторхинолонам [8], а в России до настоящего времени было выделено лишь по одному штамму с умеренной резистентностью к лево­флоксацину и моксифлоксацину [9]. До настоящего времени в РФ не было выделено ни одного штамма H. influenzae, резистентного к «респираторным» фторхинолонам.
История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, что по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия возрастает и частота серьезных нежелательных явлений, что послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин и др.) [10]. В отношении левофлоксацина (Таваник) известно, что за период использования более чем у 300 млн пациентов во всем мире не было зафиксировано серьезных проблем с безопасностью. Напро­тив, для гемифлоксацина данная проблема является основной, так как в процессе его применения зарегистрировано появление кожной сыпи (макулопапулезной) при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и женщинами в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии. В этой связи не рекомендуется назначать препарат курсами более 7 дней. Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и принимающих антиаритмические препараты IА и III классов [11]. Кроме того, пока еще малый срок клинического применения препарата не позволяет в полной мере оценить безопасность его применения.
У левофлоксацина (Таваник) и моксифлоксацина есть лекарственные формы, как для перорального, так и для парентерального применения, что позволяет их использовать в режиме ступенчатой терапии, например у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии. Гемифлоксацин доступен только лишь для перорального приема, что ограничивает его применение нетяжелыми формами заболевания.
Клиническое применение
«респираторных» фторхинолонов
Внебольничная пневмония
В этиологии ВП преимущественное значение имеет Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30–50% случаев заболевания. «Атипичные» микроорганизмы – Chlamy­dophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila – ответственны за развитие 8–30% случаев ВП. К типичным возбудителям относятся Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, ответственные за 3–5% случаев ВП, реже встречаются случаи заболевания, ассоци­ируемые с другими энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии. У пациентов, госпитализированных в терапевтическое отделение, в этиологии ВП преобладают пневмококки, на долю Chlamydophila и Mycoplasma pneumoniae суммарно приходится порядка 25%. Напротив, последние не имеют существенного значения в этиологии тяжелой ВП, требующей лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); в то же время у этой категории больных возрастает роль Legionella spp., а также S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий [12].
Антибактериальная терапия ВП должна проводиться сразу после установления диагноза заболевания, задержка с началом антибиотикотерапии ведет к ухудшению прогноза заболевания. В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности.
При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность в отношении потенциальных возбудителей ВП; высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента; приемлемый профиль безопасности; оптимальный режим дозирования (кратность приема не превышает 2 раз/сут., в противном случае возрастает риск невыполнения режима лечения); минимальный уровень лекарственных взаимодействий.
Рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии ВП представлены на рисунке 2. Среди пациентов с нетяжелой ВП (лечение в амбулаторных условиях) выделяют 2 группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антибактериальной терапии. В первую группу включены пациенты без сопутствующих заболеваний, не принимавшие в последние 3 мес. антибактериальные препараты, т.е. пациенты без так называемых факторов риска терапевтической неудачи. В качестве средств выбора в данной ситуации рекомендуются амоксициллин или «современные» макролидные антибиотики. Макроли­дам следует отдавать предпочтение при непереносимости β –лактамных антибиотиков или при подозрении на атипичную этиологию заболевания (M. pneumoniae, C. pneumoniae).
Во вторую группу включены пациенты, получавшие в последние 3 мес. антибактериальные препараты и больные сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, заболевания печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, дефицит массы тела, курение). Учи­тывая вероятность участия в этиологии заболевания грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих некоторыми механизмами антибиотикорезистентности), а также ко–инфекции, пациентам данной группы рекомендовано проведение комбинированной терапии – «защищенный» аминопенициллин + макролид. Также возможно применение «респираторных» фторхинолонов (Таваник, моксифлоксацин, гемифлоксацин).
У пациентов, госпитализированных в отделение общего профиля, рекомендуется проведение комбинированной терапии β –лактам + макролид, так как наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре. В случае неэффективности проводимой терапии, при наличии факторов риска антибиотикорезистентных микроорганизмов (пожилой возраст, сопутствующая патология, иммуносупрессия и пр.), пациенты с факторами риска грамотрицательных энтеробактерий, проводимое ранее лечение β –лактамными антибиотиками, пневмония у пациентов, проживающих в домах престарелых, целесообразно использование «респираторных» фторхинолонов в режиме ступенчатой терапии [13].
Больным с тяжелым течением заболевания рекомендуется проведение комбинированной терапии β –лактам в/в + макролид в/в, либо парентеральные формы «респираторных» фторхинолонов в комбинации с цефалоспоринами III–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим).
Наибольшие трудности при лечении ВП возникают в случае присутствия антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (^ роль S. aureus и семейства Enterobacteriaceae), а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в вышеуказанных ситуациях наиболее часто отмечаются неэффективность антибактериальной терапии, развитие осложнений заболевания, высокая летальность. Факторы риска лекарственноустойчивых/проблемных возбудителей внебольничной пневмонии представлены на рисунке 3. Стоит отметить, что, согласно имеющимся современным данным, клинически значимый уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину наблюдается у штаммов с МПК не менее 4 мг/л [14]. Важно, что, согласно результатам отдельных исследований, резистентность к макролидам и фторхинолонам (ципрофлоксацин) может быть причиной терапевтической неудачи, в то же время случаев неэффективности терапии ВП «новыми» фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин), обусловленной антибиотикорезистентностью, не зарегистрировано.
В этой связи указанные ситуации требуют преимущественного назначения «респираторных» фторхинолонов. При наличии факторов риска P. aeruginosa препаратом выбора является левофлоксацин (Таваник).
Перспективы применения «респираторных» фторхинолонов связаны с рядом исследований, в которых было показано, что применение данных препаратов сопровождается меньшей, по сравнению с другими режимами антибиотикотерапии, неэффективностью лечения (табл. 3) [18,19]. Очевидно, что применение «респираторных» фторхинолонов обусловливает лучший исход заболевания за счет своей высокой активности в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, включая «атипичные» микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae и L. pneumophila), а также вследствие выраженной антипневмококковой активности, включая лекарственноустойчивые штаммы данного микроорганизма [16]. В этом отношении интересными являются данные исследования, показавшего, что применение левофлоксацина у пациентов с тяжелой пневмококковой пневмонией сопровождается более коротким временем достижения клинической стабильности, чем антибактериальная терапия цефтриаксоном [17].
Обострение ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения, ввиду широкой распространенности с отчетливой тенденцией к увеличению числа больных и смертности. Важнейшим фактором, определяющим темпы прогрессирования бронхиальной обструкции, а также качество жизни больных и величину экономических затрат является частота обострений [20,21]. Пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 и более обострений в течение года, при этом в более чем половине случаев требуется лечение в условиях стационара.
В подавляющем числе случаев (75–80%) обострение ХОБЛ имеет инфекционную природу. Основными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae и Moraxella catarrhalis (табл. 1) [22,23]. Реже из образцов мокроты больных ХОБЛ выделяют Haemophilus parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae [24,25]. Удельный вес «атипичных» возбудителей – M. pneumoniae и C. pneumoniae – в развитии обострений составляет порядка 5%. Порядка 30% обострений ХОБЛ имеют вирусную природу [26]. Чаще всего выявляют риновирусы – 20–25%, реже вирусы гриппа – 3–10%. Кроме всего прочего, доказано, что вирусная инфекция служит «проводником» развития обострения в более чем 50% случаев [27].
Тяжесть обострения ХОБЛ корреспондирует с типом инфекционного агента. У пациентов с легким обострением ХОБЛ обострение чаще всего обусловлено S. pneumoniae, по мере прогрессирования болезни (снижение объема форсированного выдоха за 1 с – ОФВ1, частые обострения в течение года, курильщики) выявляют H. influenzae, M. catarrhalis и Enterobac­teriaceae [28,30]. В случае тяжелого обострения нередко обнаруживают P. aeruginosa. Факторами риска синегнойной инфекции являются выраженная бронхиальная обструкция (ОФВ1 1 Нечастые ( 2 Наличие ≥ 1 признака (возраст пациента ≥ 60 лет и/или выраженные нарушения вентиляционной функции легких – ОФВ1 29.12.2010 Острые и хронические воспалительные забо.

К воспалительным заболеваниям верхних дыхательных путей относятся ринит, синусит, аденоиди.

Genetic aspects of the development of congenital glaucoma

Фторхинолоны — новые сведения по безопасности использования

Фторхинолоны – ограничения применения при остром бронхите, синусите, и неосложненных инфекциях мочевых путей.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) после проведенного анализа данных определило, что риск развития серьезных нежелательных реакций превышает пользу при применении фторхинолонов для лечения острого бронхита, синусита, и неосложненных инфекций мочевыводящих путей при наличии другой антибактериальной терапии. Для пациентов с вышеперечисленными состояниями фторхинолоны должны являться препаратами резерва и применяться только при отсутствии альтернативного лечения.

Обзор данных показал, что системное применение фторхинолонов (таблетки, капсулы и инъекции) связано с потерей трудоспособности, обусловленной развитием серьезных нежелательных реакций. Серьезные нежелательные реакции включают поражение сухожилий, мышц, суставов, периферической и центральной нервной системы.

Пользу применения фторхинолонов оценивали по следующим показаниям: острый бактериальный синусит, обострение хронического бактериального бронхита и неосложненные инфекции мочевыводящих путей. Вследствие того, что данные инфекции у некоторых пациентов имеют тенденцию к улучшению без лечения, пришли к выводу, что риск развития серьезных нежелательных реакций, превышает пользу при наличии другого альтернативного лечения.

FDA рекомендует внести новую информацию по безопасности в инструкцию по медицинскому применению для всего класса фторхинолонов. Исследования по оценке профиля безопасности фторхинолонов будут продолжены.

Рассматриваемые изменения к показаниям по применению:

Для минимизации рисков развития серьезных нежелательных реакций, включая поражение сухожилий, мышц, суставов, периферической и центральной нервной системы, разделы «Предостережения и особые указания» и «Показания к применению» инструкции по медицинскому применению должны содержать информацию, что назначение фторхинолонов для лечения острого бронхита, синусита, и неосложненных инфекций мочевыводящих путей показано при отсутствии другой альтернативной терапии.

В случае развития серьезной нежелательной реакции необходимо немедленно прекратить системное применение фторхинолонов, и назначить другую антибактериальную терапию (не содержащую фторхинолоны), для завершения курса антибиотикотерапии.

Рекомендации для пациентов:

Пациенту следует немедленно проинформировать врача, если развились какие-либо серьезные нежелательные реакции при применении фторхинолонов. Признаки и симптомы серьезных нежелательных реакций включают боли в сухожилиях, суставные и мышечные боли, покалывание или ощущение покалывания, спутанность сознания и галлюцинации.

К данной группе относятся и наиболее широко применяются следующие лекарственные средства с международным непатентованным наименованием:

  1. Моксифлоксацин (moxifloxacin)
  2. Ципрофлоксацин (ciprofloxacin)
  • Гемифлоксацин (gemifloxacin)
    1. Левофлоксацин (levofloxacin)
    2. Офлоксацин (ofloxacin)
    3. FDA Drug safety communication FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together 12.05.2016

      По данным РКФЛ УП “Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении”

      Респираторные фторхинолоны – расширение терапевтических возможностей в лечении респираторных инфекций

      Респираторные инфекции нижних отделов дыхательных путей — пневмония и обострения хронического бронхита — являются одной из самых частых причин обращения за врачебной помощью и назначения антибиотиков. Выбирая антимикробный препарат, врач исходит из ряда

      Респираторные инфекции нижних отделов дыхательных путей — пневмония и обострения хронического бронхита — являются одной из самых частых причин обращения за врачебной помощью и назначения антибиотиков. Выбирая антимикробный препарат, врач исходит из ряда критериев. К наиболее важным из них относятся эффективность и безопасность. Эффективность определяется активностью антибиотика в отношении наиболее распространенных возбудителей инфекций нижних отделов респираторного тракта. Среди возбудителей пневмонии наиболее часто встречаются пневмококки, гемофильная палочка, атипичные возбудители — хламидии и микоплазма, а при тяжелом течении — легионелла. У пожилых и стариков, больных сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), с нарушенной функцией почек, злоупотребляющих алкоголем возрастает частота таких возбудителей, как клебсиеллы и стафилококки.

      Этиология внебольничных пневмоний:

    4. Streptococcus (Str.) pneumoniae — 20-60%;
    5. Mycoplasma pneumoniae — 5-50%;
    6. Сhlamidia pneumoniae — 5-15%;
    7. Haemophilus (H.) influenzae — 3-10%;
    8. Бактерии семейства Enterobacteriaceae:
      Klebsiella (K.) pneumoniae, Escherichia (E.) coli
      — 3-10%;
    9. Staphylococcus (S.) aureus — 3-10%;
    10. Другие (S. pyogenes, Legionella pneumoniae).
    11. Среди этиологических факторов при инфекционных обострениях ХОБЛ доминируют пневмококки и грамотрицательные возбудители: гемофильная палочка, моракселла катаралис. Больные ХОБЛ после стационарного лечения могут быть инфицированы госпитальной микрофлорой (клебсиелла, стафилококки, синегнойная палочка), резистентной к широко применяемым антибактериальным препаратам.

      Перечислим наиболее вероятных возбудителей для определенных групп больных:

      • старше 65 лет, без сопутствующих заболеваний: H. influenzae, Str. рneumoniae, Moraxella catarrhalis;
      • от 65 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями или обострениями > 2 раз в год: H. influenzae, Str. pneumoniae, K. pneumoniae, E. сoli;
      • пациенты с бронхоэктазами, тяжелым течением ХОБЛ: K. рneumoniae, E. сoli, S. aureus, H. influenzae, Pseudomonas (P.) aeruginosa.
      • В последние годы наблюдается рост резистентности возбудителей респираторных инфекций. Внушает тревогу прежде всего устойчивость пневмококков к пенициллину, при этом штаммы, устойчивые к пенициллину, приобретают устойчивость и к макролидам, ко-тримоксазолу, тетрациклину, фторхинолонам (табл. 1).

        При этом от 20 до 40% штаммов гемофильной палочки продуцируют β-лактамазы, что делает их устойчивыми к действию аминопенициллинов. Следует отметить, что распространенность антибиотикорезистентности в разных странах и в разных регионах различаются. В России, по данным исследования «Пегас-1», умеренно резистент­ные и резистентные к пенициллину штаммы пневмококков составили 11% (Л. С. Страчунский, 2001). По данным того же исследования, резистентность гемофильной палочки к аминопенициллинам в России не представляет значительной проблемы. В то же время исследования, проведенные В. С. Сидоренко и соавт. (2001), показали, что в Москве резистентность пневмококков значительно выше — до 24%. Это еще раз подтверждает важность проведения локального мониторинга чувствительности возбудителей респираторных инфекций и формирования регионарных формулярных списков.

        β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) малоактивны в отношении штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину, и не действуют на атипичных возбудителей. Значение макролидов при лечении респираторных инфекций снижается как ввиду роста резистентности пневмококков, так и недостаточной активности этих антибиотиков в отношении гемофильной палочки и отсутствия действия на микроорганизмы грамотрицательных возбудителей семейства Enterobacteriaceae. Классические фторхинолоны обладают относительно невысокой активностью в отношении пневмококков. Таким образом, рост резистентности возбудителей, увеличение ассоциаций возбудителей, особенно у больных с тяжелым течением заболевания и сопутствующей патологией (Л. А. Алексанян, 1999; А. А. Чибикова, 2005), потребовали расширения перечня препаратов для терапии респираторных инфекций.

        «Новые» фторхинолоны относятся именно к таким препаратам. В чем же их отличие от «старых» фторхинолонов?

        В настоящее время фторхинолоны делятся на четыре группы (классификация German Paul Ehrlich, 1998).

      • Фторхинолоны, активные в отношении грамотрицательных возбудителей, с ограниченными показаниями к применению, в основном при мочевых инфекциях.
      • «Классические» фторхинолоны, с широкими показаниями к применению, активные в отношении грамотрицательных, атипичных возбудителей, метициллинчувствительных стафилококков, но обладающие слабой активностью в отношении пневмококков (ципрофлоксацин, офлоксацин).
      • «Новые» фторхинолоны с повышенной активностью в отношении пневмококков и атипичных возбудителей и с сохраненной активностью в отношении грамотрицательных возбудителей (левофлоксацин, спарфлоксацин).
      • «Новые» фторхинолоны с повышенной активностью в отношении пневмококков и атипичных возбудителей, активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и умеренной активностью в отношении анаэробных возбудителей (моксифлоксацин, гатифлоксацин).
      • Фторхинолоны III и IV поколений, сохраняя активность в отношении грам­отрицательных возбудителей, более активны в отношении грамположительных кокков и атипичных возбудителей. In vitro они проявляют активность против метициллинрезистентных стафилококков. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей респираторной инфекции они получили название «респираторные» фторхинолоны. В отношении P. aeruginosa они менее активны, чем ципрофлоксацин. Возбудители, устойчивые к фторхинолонам II поколения, могут быть чувствительны к фторхинолонам III–IV поколений. Фторхинолоны IV поколения умеренно активны в отношении анаэробов.

        Фторхинолоны обладают быстрым бактерицидным эффектом, нарушая синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) микробной клеткой путем ингибирования ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, при этом образование ДНК в клетках организма человека не подавляется. Ингибирование функции топоизомераз приводит к необратимым изменениям в микробной клетке и ее гибели.

        Фторхинолоны обладают умеренно выраженным постантибиотическим действием, под которым понимают стойкое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на него антимикробного препарата, при этом длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и дозы [5]. Резистентность микроорганизмов к фторхинолонам развивается медленно по типу хромосомной и связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Уровень резистентности бывает более высоким при многоступенчатых мутациях. При этом резистентность развивается только к хинолонам. Новые фторхинолоны гораздо меньше способствуют селекции резистентных штаммов, так как чем больше активность фторхинолона по отношению к обоим ферментам, тем ниже уровень резистентности, который зависит от мутации в генах, кодирующих один фермент [6].

        Эффективность антибиотика зависит также и от его фармакокинетических параметров. Всем фторхинолонам свойственны высокая биодоступность при приеме внутрь, большой объем распределения, низкое связывание с сывороточными белками, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки организма человека, длительная циркуляция в организме, элиминация почечными и внепочечными механизмами. Биодоступность новых фторхинолонов близка к 100%; пища замедляет, но не снижает их всасываемость. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–3 ч после приема. Они имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в тканях и жидкостях организма, проникают внутрь клеток, в полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги, где их концентрации в 2–12 раз превышают внеклеточные концентрации [7]. Респираторные фторхинолоны достигают высоких концентраций в бронхиальном секрете, что является предпосылкой для эрадикации внеклеточно расположенных возбудителей, а высокие внутриклеточные концентрации важны при пневмонии, вызванной атипичными возбудителями; они связываются с белками плазмы на 20–40%. Фторхинолоны проходят через плаценту, проникают в грудное молоко.

        Препараты мало подвержены печеночному метаболизму, период полувыведения колеблется от 3–6 ч (левофлоксацин) до 10–12 ч (моксифлоксацин), что позволяет назначать их 1–2 раза в сутки. Выводятся через почки и кишечник, при этом почечная элиминация преобладает у левофлоксацина, и при нарушении функции почек период полувыведения значительно удлиняется. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция доз всех фторхинолонов. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в малой степени. С возрастом фармакокинетические параметры фторхинолонов меняются мало, поэтому коррекции доз у пациентов старших возрастных групп не требуется. В то же время у этих пациентов может быть снижена функ­ция почек, что может привести к повышению концентрации антибиотика в крови [8].

        Для фторхинолонов предиктором эффективности является отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации (МПК). При лечении пневмококковой инфекции этот коэффициент должен быть более 30, а при грамотрицательных возбудителях — более 100 [9]. Этот коэффициент 30–44 — для левофлоксацина, значительно выше — для моксифлоксацина и чуть более 10 — при приеме максимальной суточной дозы ципрофлоксацина (табл. 2). Эти данные еще раз подтверждают, что ципрофлоксацин малоэффективен при инфекциях, вызванных пневмококками, и не может быть препаратом первого ряда при респираторных амбулаторных инфекциях.

        Безопасность антибиотикотерапии определяется частотой и тяжестью развития нежелательных действий препарата и риском развития нежелательных лекарственных и диетических взаимодействий. При применении респираторных фторхинолонов нежелательные эффекты развиваются нечасто. В большинстве случаев это проявления диспепсии (тошнота, рвота, диарея); могут отмечаться головная боль, головокружения, нарушения сна. У пожилых и старых людей, особенно на фоне приема системных глюкокортикостероидов, существует риск разрыва сухожилий. Может отмечаться преходящее повышение активности печеночных ферментов. В единичных случаях описано развитие анафилактического шока, судорожного синдрома. Риск развития артропатий ограничивает их применение у беременных и кормящих, а также у детей.

        Антацидные препараты, содержащие алюминий и магний, снижают всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта, поэтому перерыв во времени между приемом антацида и антибиотика должен составлять не менее 2 ч. Не отмечено взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450 [9].

        Эффективность антибиотикотерапии во многом зависит от соблюдения пациентом режима терапии, от того, насколько он следует рекомендациям врача. Сложность режима приема препарата (связь с приемом пищи, частота приема, количество препаратов), нежелательные действия (в том числе легкие, которые, по мнению врача, не требуют отмены препарата) могут спровоцировать больного на прекращение лечения. Как показали результаты фармакоэпидемиологического исследования, примерно 50% взрослых прекращали антибактериальную терапию преждевременно, а более 10% не следовали рекомендуемому режиму дозирования. Среди родителей 18,7% заканчивали антибактериальную терапию у детей преждевременно (не придерживались рекомендуемого врачом курса). Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что взрослое население характеризируется неудовлетворительной комплаентностью в отношении рекомендуемой длительности курса антибактериальной терапии [10]. При проведении исследования по оценке сравнительной эффективности коротких (5-дневных) курсов левофлоксацина и 7-дневных было показано, что эффективность первых курсов не отличается от последних: при обоих режимах лечения отмечалась равная клиническая и микробиологическая эффективность [11]. С этих позиций респираторные фторхинолоны, которые можно принимать однократно в сутки, независимо от приема пищи и короткими курсами, имеют преимущества перед многими другими антибактериальными препаратами и их назначение повышает комплаентность пациентов.

        Наличие форм для парентерального и перорального введения повышают удобство использования препаратов и делают возможным их использование в режиме ступенчатой терапии.

        Клиническая, бактериологическая эффективность и безопасность респираторных фторхинолонов была оценена во многих многоцентровых клинических исследованиях. Так, по данным метаанализа пяти клинических исследований, прием моксифлоксацина в дозе 400 мг 1 раз в сутки при респираторных инфекциях по клинической эффективности не отличался от амоксициллина в дозе 1000 мг 3 раза в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше и составила 94%. При использовании левофлоксацина при лечении пациентов с пневмонией препарат применяли в суточной дозе 500 мг. В исследование включили 68 больных; у 26 была пневмония тяжелого течения — у них левофлоксацин применяли в режиме ступенчатой терапии. Клиническая и бактериологическая эффективность препарата составила 100%. Только в одном случае (1,4%) потребовалась его отмена из-за преходящих нарушений психики [12]. В исследовании C. Fogarty et al. (1999) эффективность и безопасность терапии моксифлоксацином в дозе 400 мг в сутки в течение 10 дней сравнивали с эффективностью и безопасностью кларитромицина в дозе 500 мг в сутки в течение 10 дней. В исследование были включены 382 пациента с внебольничной пневмонией. Оба препарата оказались сопоставимы как по эффективности, так и по частоте развития нежелательных действий. Эффективность лечения составила 95%. В исследование по сравнению эффективности моксифлоксацина и кларитромицина у больных ХОБЛ были включены 750 пациентов (R. Wilson et al., 1999). Пациенты получали моксифлоксацин в дозе 400 мг/сут в течение 5 дней или кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Клиническое выздоровление отмечалось у 89% пациентов, получавших моксифлоксацин, и у 88% пациентов, принимавших кларитромицин. Через месяц после окончания курса терапии клиническая эффективность подтверждена у 89% пациентов обеих групп. При этом бактериологическая эффективность моксифлоксацина была достоверно выше: 77,4 и 62,3% соответственно. Российские авторы сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита левофлоксацином в дозе 500 мг/сут в течение 7 дней и цефуроксим аксетилом в дозе 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Клиническая эффективность препаратов не отличалась и составила 92% в обеих группах, тогда как бактериологическая эффективность была выше в группе принимавших левофлоксацин и составила 94% против 87% в группе лечения цефуроксим аксетилом [14].

        В заключение следует отметить, что респираторные фторхинолоны высокоактивны в отношении наиболее распространенных возбудителей пневмонии и обострения хронического бронхита, в том числе штаммов, устойчивых к β-лактамам, макролидам. Препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, быстро всасываются, создают высокие концентрации в легочной ткани, бронхолегочном секрете, в клетках организма человека. Они обладают длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать их 1–2 раза в сутки, выпускаются в виде форм для парентерального и перорального приема, что дает возможность использовать их в режиме ступенчатой терапии. Эффективность коротких 5-дневных курсов сопоставима с эффективностью более длительных курсов антибактериальной терапии. Препараты хорошо переносятся, обладают минимальным количеством нежелательных лекарственных и диетических взаимодействий.

        По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

        Е. А. Прохорович, доктор медицинских наук, профессор
        МГМСУ, Москва

        Еще по теме:

        • Капли санорин состав Сегодня в продаже Форма выпуска, состав и упаковка ◊ Капли назальные 0.05% в виде прозрачной, бесцветной жидкости. Вспомогательные вещества: борная кислота, этилендиамин, метилпарагидроксибензоат, вода. ◊ Капли назальные 0.1% в виде прозрачной, бесцветной жидкости. Вспомогательные […]
        • Как иначе называют гайморит Вопрос к медикам по гаймориту Всем доброго дня. Я знаю,что здесь обитает много медиков,хотелось бы получить консультацию,по возможности) На данный момент лежу в больнице. Изначальный диагноз двухсторонний гайморит и правосторонний фронтит. Неделю каждый день мне делают пункцию правой […]
        • Отоларингология гайморит Гайморит -- воспаление верхнечелюстной пазухи, является одной из форм синуситов -- воспаления придаточных пазух носа (верхнечелюстной, решетчатого лабиринта, лобной и основной пазух носа). Относительно большая частота хронических заболеваний верхнечелюстной пазухи может быть объяснена […]
        • Опухоль в носу полипы Злокачественные опухоли носа и околоносовых пазух Симптомы злокачественные опухоли носа и околоносовых пазухи Соединительнотканные опухоли (патологическое разрастание происходит из соединительной ткани) или саркомы, например, злокачественная остеосаркома (злокачественная опухоль […]
        • Насморк вызывает кашель у ребенка Насморк вызывает кашель у ребенка По-моему, правильнее у врача спросить. Я всегда, как появляется кашель (даже, если подозреваю, что он из-за соплей), во избежание бронхитов и прочих гадостей показываю врачу, чтобы послушал грудку. Лечим только сопли, промываем носик Маримером, пьём […]
        • Постоянно воспаление нос У кого пирсинг носа,зайдите. нос проколот 2 года,несколько раз меняла серёжки-всё нормально было,но полгода назад вставила сережку-гвоздик и сейчас не могу снять:уплотнение на конце сережки не пролазит. у кого было такое?как снять?? [2500355218] – 12 ноября 2012 г., […]
        • Насморк 1 месяц не проходит Что делать и чем лечить, если у взрослого месяц не проходит насморк Бывают случаи, когда насморк не проходит 2 недели у взрослого. Это свидетельствует о том, что начался затяжной ринит. Чаще всего затянувшийся насморк у взрослого появляется зимой, когда организм человека ослабевает. Если […]
        • Алоэ с медом гайморит Лечение гайморита алоэ с медом Как лечить гайморит соком алоэ? При лечении гайморита большую помощь могут оказать средства народной медицины. Хорошо зарекомендовали себя в борьбе с этим заболеванием, такие средства, как алоэ, мед, соль и другие. Как лечить гайморит соком алоэ Этот метод […]